研究人员已经找到了一种方法，通过增加一种被称为通读的基因怪癖来增加老鼠大脑中废物的清除率。

可以帮助努力寻找治疗阿尔茨海默氏症和其他疾病的方法。

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种可能用于帮助预防阿尔茨海默病的新途径。

大脑中β-淀粉样蛋白的积累被认为是阿尔茨海默病发展的第一步。研究人员投入了无数小时和数百万美元来寻找在认知症状出现之前清除淀粉样蛋白的方法。不幸的是，结果在很大程度上令人失望。

在这项研究中，科学家们找到了一种方法，通过增加一种被称为通读的基因怪癖来增加老鼠大脑中废物的清除率。据研究人员称，同样的策略也可能对其他以有毒蛋白质积聚为特征的神经退行性疾病有效，例如帕金森病。该研究于 2022 年 8 月 24 日发表在《大脑》杂志上。

每隔一段时间，大脑蛋白水通道蛋白 4 就会合成，末端会带有一个额外的小尾巴。起初，Darshan Sapkota 博士认为这条尾巴只不过是蛋白质制造过程中偶尔出现的质量控制失败。Sapkota 在华盛顿大学担任博士后研究员期间领导了这项研究，但现在是德克萨斯大学达拉斯分校的生物科学助理教授。

脑毛细血管周围的水通道蛋白 4

蛋白质水通道蛋白 4（红色）的扩展形式排列在大脑中微小血管的边缘。细胞核呈蓝色可见。圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种新的药物途径，可以增加血管附近长水通道蛋白 4 的数量，并增加大脑废物的清除。这些发现可能会导致新的治疗方法来预防阿尔茨海默氏症。信用：达山萨普塔

“我们正在研究这个非常不稳定的基础科学问题——‘蛋白质是如何制造出来的？’ ——我们注意到了这件有趣的事情，”华盛顿大学遗传学和精神病学教授、Sapkota 的前导师、资深作者 Joseph D. Dougherty 博士说。“有时，蛋白质合成机器会直接冲过最后的停车标志，并在水通道蛋白 4 的末端产生额外的一点。起初，我们认为这不可能相关。但随后我们查看了基因序列，它在物种间是保守的。它在大脑中有一个非常引人注目的模式：它只存在于对废物清除很重要的结构中。所以那是我们兴奋的时候。”

科学家们已经知道，细胞的蛋白质构建机器有时无法停止在它应该停止的地方。当机器没有停止时——一种称为通读的现象——它会产生扩展形式的蛋白质，有时其功能与常规形式不同。

Sapkota 和 Dougherty 创造了特殊的工具来观察水通道蛋白 4 的长形式在大脑中的行为是否与常规形式不同。他们在所谓的星形胶质细胞末端发现了长形——但不是短形。星形胶质细胞是一种支持细胞，有助于维持大脑和身体其他部位之间的屏障。它们的末端包裹着大脑中的微小血管，有助于调节血液流动。如果您的工作是通过将废物从大脑中冲出并进入血液，可以将其带走和处理，从而使大脑中没有不需要的蛋白质，那么在星形细胞末端是一个理想的地方。

Sapkota 虽然增加长水通道蛋白 4 的量可能会增加废物清除率。因此，他筛选了 2,560 种化合物以提高水通道蛋白 4 基因的通读能力。他发现了两种：芹菜素，一种存在于洋甘菊、欧芹、洋葱和其他可食用植物中的膳食黄酮；和磺胺喹喔啉，一种用于肉类和家禽行业的兽用抗生素。

Sapkota 和 Dougherty 与阿尔茨海默病研究人员和合著者神经病学副教授 John Cirrito 博士和精神病学、神经病学和神经科学副教授 Carla Yuede 博士合作，研究长水通道蛋白之间的关系4和β淀粉样蛋白清除。

科学家们研究了经过基因改造的小鼠大脑中含有高水平的淀粉样蛋白。他们用芹菜素治疗小鼠；磺胺喹喔啉；惰性液体；或对通读没有影响的安慰剂化合物。用芹菜素或磺胺喹喔啉治疗的小鼠清除淀粉样蛋白的速度明显快于用这两种非活性物质中的任何一种治疗的小鼠。

“有很多数据表明，将淀粉样蛋白水平降低 20% 到 25% 就可以阻止淀粉样蛋白的积累，至少在老鼠身上是这样，我们看到的效果就在那个范围内，”Cirrito 说。“这告诉我，这可能是治疗阿尔茨海默氏症和其他涉及大脑中蛋白质聚集的神经退行性疾病的新方法。没有任何迹象表明这个过程是特定于淀粉样蛋白 β 的。例如，它也可能增强 α-突触核蛋白的清除率，这可能使帕金森病患者受益。”

磺胺喹喔啉对人使用是不安全的。芹菜素可作为膳食补充剂使用，但尚不清楚有多少会进入大脑。Cirrito 告诫不要为了避免阿尔茨海默氏症而摄入大量的芹菜素。科学家们正在努力寻找更好的药物来影响长型水通道蛋白 4 的产生，测试磺胺喹喔啉的几种衍生物和其他化合物。

“我们正在寻找可以快速转化为临床的东西，”Sapkota 说。“只要知道它完全可以被药物靶向，这就是一个有用的暗示，我们可以使用一些东西。”